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Microbiote, la révolution intestinale

Comment le microbiote évolue-t-il au cours de la vie ?

À la naissance, notre tube digestif est stérile et en quelques heures à peine, il se retrouve colonisé par des milliards de bactéries. Quels facteurs interviennent dans cette colonisation ? Comment va ensuite évoluer la diversité, la composition, la croissance de notre microbiote tout au long de notre vie ? Accouchement, allaitement, traitements antibiotiques, vieillissement... autant de sujets de recherche au sein de l’Inra pour comprendre l’évolution de notre microbiote et, à terme, améliorer notre santé.

Mis à jour le 28/04/2017
Publié le 16/02/2017

Un rôle primordial pour le nourrisson

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À la naissance, le nouveau-né passe brutalement d’un milieu protégé à un environnement fortement peuplé de bactéries. Les premiers contacts entre les cellules épithéliales qui tapissent le tube digestif et cet afflux massif de bactéries vont être déterminants. En quelques jours seulement, des milliards de bactéries vont coloniser le tube digestif du nourrisson ! Mais pour que cette « explosion » démographique bactérienne soit bénéfique, il faut que les premières colonies favorisent l’arrivée des suivantes. Les chercheurs de l’Inra ont démontré que des rats dépourvus de microbiote réagissent à l’injection d’une souche d’Escherichia coli (une bactérie naturellement présente dans les intestins de l’homme et des animaux) en réorganisant l’épithélium intestinal. Rapidement, les cellules épithéliales se multiplient d’où un épaississement de la paroi du tube digestif. Mais ce n’est pas tout. Cette multiplication a aussi pour conséquence de stimuler la production de mucus par les cellules intestinales, ce qui nourrit les bactéries et favorise leur développement. Bref, cette souche pionnière d’E. coli développe un environnement favorable à son implantation. Connue auprès du grand public pour sa mauvaise image de marque quand elle contamine les aliments, la bactérie E. coli joue pourtant un rôle prépondérant pour le nouveau-né puisqu’elle établit des relations privilégiées non pathogènes avec l’hôte. Les scientifiques vont même plus loin en affirmant que ce genre de bactéries pourrait « détourner » de façon transitoire les fonctions intestinales pour favoriser la colonisation microbienne indispensable au nourrisson. À quand E. coli au secours d’un tube digestif adulte endommagé ?

 

Taille de l’adulte : le microbiote contrôle une partie de la croissance

Le microbiote intestinal participe à la détermination de la taille définitive des individus. C’est ce que révèlent des équipes de l’Inra en collaboration avec l’Institut génomique de Lyon (ENS Lyon, CNRS, Université Claude Bernard Lyon 1). En travaillant sur des souris avec un microbiote normal (souris conventionnelles) et d’autres sans microbiote (souris axéniques), les scientifiques ont révélé le rôle primordial des bactéries sur la croissance. Ces dernières interfèrent en effet avec l’IGF-1, un important facteur de croissance. Avec un régime normal ou en sous-alimentation, les souris axéniques prennent moins de poids et demeurent plus petites que celles avec un microbiote, et leur taux d’IGF-1 est plus bas. En clair, les bactéries intestinales « contrôlent » une partie des mécanismes de croissance. Mais les chercheurs ont également découvert que certaines espèces de bactéries, comme Lactobacillus plantarum, favorisent quant à elles, la croissance postnatale des animaux. Ces résultats ouvrent une nouvelle piste pour lutter contre les effets délétères de la sous-nutrition chronique infantile.

Chez la souris, le microbiote intestinal est nécessaire à une croissance postnatale optimale et contribue donc à la détermination de la taille des individus adultes. À gauche, une jeune souris élevée avec son microbiote intestinal ; à droite, une jeune souris adulte dépourvue de microbiote intestinal. Notez la différence de taille des individus. La colonisation bactérienne des souris est illustrée par la présence ou l’absence de colonies bactériennes sur un milieu de culture bactérien gélosé.. © CNRS, Vincent Moncorgé
Chez la souris, le microbiote intestinal est nécessaire à une croissance postnatale optimale et contribue donc à la détermination de la taille des individus adultes. À gauche, une jeune souris élevée avec son microbiote intestinal ; à droite, une jeune souris adulte dépourvue de microbiote intestinal. Notez la différence de taille des individus. La colonisation bactérienne des souris est illustrée par la présence ou l’absence de colonies bactériennes sur un milieu de culture bactérien gélosé. © CNRS, Vincent Moncorgé

ANTIBIOTIQUES ET MICROBIOTE : LE MAUVAIS MÉLANGE

Antibiogramme par diffusion en gélose (méthode des disques). Les diamètres d’inhibition sont mesurés (cercles transparents) et sont comparés à des valeurs critiques proposées par le Comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie. L’interprétation des résultats de ces mesures permet de classer la souche bactérienne dans les catégories sensible, résistante ou intermédiaire.. © Inra, Florence Carreras
Antibiogramme par diffusion en gélose (méthode des disques). Les diamètres d’inhibition sont mesurés (cercles transparents) et sont comparés à des valeurs critiques proposées par le Comité de l’antibiogramme de la Société française de microbiologie. L’interprétation des résultats de ces mesures permet de classer la souche bactérienne dans les catégories sensible, résistante ou intermédiaire. © Inra, Florence Carreras
Très rapidement présentes au sein de notre tube digestif, les 100 000 milliards de bactéries se diversifient durant les trois premières années de vie puis demeurent remarquablement stables au cours des années. Bien sûr, une mauvaise alimentation peut modifier temporairement notre microbiote, mais c’est avec les traitements antibiotiques que nos précieuses bactéries ont le plus à craindre. Un traitement antibiotique unique perturbe de façon marquée le microbiote dominant, mais celui-ci est très résilient car il se reconstitue à l’identique en quelques semaines au moment de l’arrêt du traitement. En revanche, des traitements chroniques chez les animaux induisent des pertes apparemment irréversibles. Des scientifiques américains ont révélé que les microbiotes de Nord-Américains restent notablement moins diversifiés que ceux des Sud-Américains ou encore des Africains. Une explication probable ? Un natif des Etats-Unis ou du Canada a reçu en moyenne pas moins de 18 traitements antibiotiques à 18 ans ! Les antibiotiques agiraient donc de façon durable, voire définitive, sur notre microbiote ; un phénomène qui s’accentuerait au fil des générations.

Impliquant l’Inra, l’AP-HP, l’Inserm et des partenaires européens, le projet EvoTAR - pour « Evolution and Transfer of Antibiotic Resistance » - vise à comprendre comment se construit la résistance des bactéries aux antibiotiques. Dans l’inquiétant contexte où les laboratoires pharmaceutiques ne développent quasiment plus de nouveaux antibiotiques et que ceux existants fonctionnent de moins en moins bien, EvoTAR se focalise sur l’étude des familles de gènes microbiens qui sont impliqués dans la résistance des bactéries aux antibiotiques. En utilisant la métagénomique, les scientifiques empruntent une voie nouvelle pour rechercher de façon systématique les gènes de résistance aux antibiotiques portés par les bactéries dans des contextes très divers (humain, animal, environnemental, alimentaire) et pour déterminer leurs capacités de transfert à des bactéries pathogènes. L’industrie pharmaceutique pourrait dès lors utiliser ces résultats pour développer de nouvelles stratégies de design de nouveaux antibiotiques.

LE DEVENIR DES NANOPARTICULES ALIMENTAIRES DANS L’INTESTIN

Vue en microscopie électronique à balayage des interactions entre les nanoparticules alimentaires de dioxyde de titane (additif alimentaire E171, sous sa forme dispersée), et les bactéries E. coli.. © Inra, Christel Cartier & Muriel Mercier-Bonin
Vue en microscopie électronique à balayage des interactions entre les nanoparticules alimentaires de dioxyde de titane (additif alimentaire E171, sous sa forme dispersée), et les bactéries E. coli. © Inra, Christel Cartier & Muriel Mercier-Bonin
Les nanoparticules, comme celles d’argent ou de dioxyde de titane, sont très largement utilisées dans de nombreux biens de consommation courante mais aussi dans l’alimentation. Elles y sont présentes sous forme d’additifs, dans les emballages alimentaires pour bénéficier de leurs propriétés texturantes, antimicrobiennes ou encore de colorants. Les nanoparticules sont définies comme des particules solides de dimension inférieure à 100 nanomètres - soit 100 milliardièmes de mètre. Les conséquences d’une exposition chronique chez l’homme à ces nanoparticules posent aujourd’hui des questions importantes de santé publique. Dans ce contexte, des chercheurs de l’Inra étudient le devenir de ces nanoparticules alimentaires au niveau de notre microbiote. Comment nos bactéries intestinales interagissent-elles avec les nanoparticules d’argent ou de dioxyde de titane ? Grâce à une collaboration avec des physiciens du Synchrotron SOLEIL, des chercheurs de l’Inra ont notamment observé in vitro le comportement de la bactérie Escherichia coli en présence d’un revêtement antimicrobien contenant du nano-argent. Résultat : la croissance bactérienne est perturbée, les protéines et les lipides sont affectés par le stress argent. Des expérimentations similaires ont été réalisées toujours chez E. coli et également chez la bactérie alimentaire Lactococcus lactis après exposition à des nanoparticules de dioxyde de titane (additif alimentaire E171). Les chercheurs s’attèlent désormais à comprendre ce qui se passe in vivo.

Lapereaux. © Inra, NICOLAS Bertrand

ANTIBIOTIQUES EN ÉLEVAGE : LES BACTÉRIES FONT DE LA RÉSISTANCE !

Les scientifiques testent aujourd’hui des stratégies thérapeutiques qui permettraient de guérir l’animal en minimisant le risque de résistance bactérienne. Ingéré avec des aliments ou l’eau de boisson - comme c’est généralement le cas chez l’animal et chez l’homme - l’antibiotique n’est que partiellement absorbé par l’intestin avant de se retrouver dans le sang. Le reste est « libéré » dans la nature après avoir été en contact avec les bactéries du tube digestif lors du transit intestinal. En raison des échanges de matériel génétique qui se produisent naturellement entre bactéries, l’apparition de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques est donc inévitable. Certaines de ces bactéries devenues résistantes se retrouvent ensuite dans l’eau, le sol et contaminent les aliments pour, peut-être, finir leur course à nouveau au sein du tube digestif de l’homme. Ce cercle vicieux perdurera tant que ne seront pas mis au point de nouveaux antibiotiques vertueux inoffensifs pour le microbiote intestinal, des alternatives aux antibiotique ou des stratégies évitant l’apparition des résistances. L’Inra investit pleinement ce champ de recherche notamment à travers son projet MICRORESET (Microbial Reset) qui consiste à dresser un état des lieux des gènes d’antibiorésistance au sein du microbiote des lapins et des cochons. L’idée de ces travaux : permettre la colonisation de l’intestin des nouveau-nés (porcelets ou lapereaux) par un microbiote dépourvu de gène de résistance, par coprophagie (puisque ces animaux ont pour habitude d’avaler les crottes de leurs mères). En remplaçant les fécès de leurs mères exposées aux antibiotiques par celles d’animaux non exposés, les chercheurs tentent de rompre la transmission de bactéries antibiorésistantes entre générations. Et les premiers résultats prouvent que ça marche ! Autre projet en cours à l’Inra : « Trajectoires de changement dans l’utilisation des antibiotiques en élevage » (Traj). Celui-ci consiste à mettre en évidence les dynamiques socioéconomiques et sociotechniques de l’usage des antibiotiques, afin d’identifier les facteurs favorisant un changement de pratiques dans l’utilisation des antibiotiques en élevage.