Microbiote, la révolution intestinale. © Inra

Microbiote, la révolution intestinale

Pathologies et microbiote (1)

Diabète, obésité, cancer, maladies inflammatoires de l’intestin, cirrhose... toutes ces pathologies sont associées à des déséquilibres du microbiote intestinal, appelés dysbioses, qui ont des conséquences néfastes pour l’hôte. Elles peuvent résulter de l’excès de microorganismes délétères et/ou de l’insuffisance relative de micro-organismes bénéfiques à l’hôte. Les chercheurs de l’Inra s’attachent à comprendre le rôle du microbiote intestinal dans ces pathologies. Leur objectif : empêcher la survenue de ces maladies et contribuer au développement de thérapies.

Mis à jour le 25/04/2017
Publié le 16/02/2017

Maladies inflammatoires de l’intestin : quand la génétique et le microbiote interagissent

. © Fotolia
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Touchant le plus souvent de jeunes adultes principalement dans des pays industrialisés, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, se caractérisent par une inflammation chronique du tube digestif. Les chercheurs ont déjà mis en évidence l’implication de certains gènes dits de susceptibilité, mais aussi de facteurs environnementaux et du microbiote intestinal dans la survenue et l’évolution de ces maladies. Les scientifiques de l’Inra, en collaboration avec l’Inserm, l’UPMC et l’AP-HP, ont montré que le facteur génétique seul ne suffisait pas à expliquer le développement des maladies inflammatoires. D’autres travaux sur la relation système immunitaire/gène/microbiote intestinal ont permis d’affirmer que tous ces mécanismes sont imbriqués. Une mutation du gène CARD9, gène de susceptibilité aux MICI, entraîne une modification du microbiote intestinal qui induit un dysfonctionnement du système immunitaire. Le microbiote intestinal ne produit pas suffisamment de dérivés indoles (composés chimiques aromatiques) qui stimulent une réponse immunitaire protectrice contre l’inflammation. En clair, les anomalies du microbiote dans les MICI sont à la fois cause et conséquence de l’inflammation. Mais le plus intéressant reste à venir. Les chercheurs ont démontré que tous ces mécanismes étaient réversibles... chez la souris. En administrant certaines molécules (qui miment les dérivés indoles) à ces petits mammifères, ils ont observé une rémission des symptômes. Ils ont aussi observé la même rémission en administrant des bactéries intestinales productrices de tels dérivés indoles. Mais qu’en est-il chez l’homme ? Des tests sur une centaine de patients atteints de MICI ont démontré des déficits identiques chez des patients présentant une mutation sur le gène CARD9. Les premiers résultats montrent que l’étude des gènes en partie responsables des MICI, combinée à une analyse des bactéries intestinales, permet de repérer les malades à partir d’une simple analyse de selles. Il s’agit maintenant de supplémenter les patients en bactéries productrices de dérivés indoles ou de leur administrer directement ce dérivé. Et cela ouvre d’incroyables pistes thérapeutiques...

 

Manipulation sous une hotte dans un laboratoire de la plateforme de métagénomique quantitative, MetaQuant (MICALIS-Métagénopolis).. © Bertrand NICOLAS - Inra, NICOLAS Bertrand
Manipulation sous une hotte dans un laboratoire de la plateforme de métagénomique quantitative, MetaQuant (MICALIS-Métagénopolis). © Bertrand NICOLAS - Inra, NICOLAS Bertrand

Diabète : des pistes prometteuses...

Près de 4,5 % de la population française est touchée par le diabète de type 2 (T2D), ce qui représente un coût annuel de 12 milliards d’euros ! C’est aussi la maladie endocrinienne la plus répandue dans le monde. Caractérisée par un taux de glucose trop élevé dans le sang, elle est souvent associée à une insulino-résistance. Chez des sujets sains, l’insuline (secrétée par le pancréas) se fixe sur des récepteurs cellulaires, ce qui permet au sucre de passer dans le sang. Chez des patients diabétiques, ce processus ne fonctionne plus et le glucose s’accumule dans la circulation sanguine ; les cellules humaines de ces patients sont alors dites « insulino-résistantes ». De nombreuses études ont montré qu’il existait un lien entre le T2D et les bactéries intestinales. Présentes dans le microbiote, plusieurs sortes de bactéries jouent effectivement des rôles majeurs sur le T2D. Au sein du projet MetaHIT porté par l’Inra, des scientifiques français et chinois ont mis en évidence pas moins de 60 000 gènes bactériens associés au T2D. Certaines bactéries, productrices de butyrate (anti-inflammatoire) et universellement présentes dans le tube digestif, sont ainsi moins abondantes chez les diabétiques. À l’inverse, divers microbes pathogènes et certaines fonctions microbiennes sont amplifiés. Les chercheurs de l’Inra ont également analysé les microbiotes intestinaux de personnes diabétiques bénéficiant d’un traitement à la metformine, le principal traitement antidiabétique. En comparant ces microbiotes avec ceux de personnes en bonne santé, les scientifiques sont arrivés à la conclusion que la metformine rétablit en partie la composition du microbiote d’un diabétique T2D et la production de butyrate. Mais, en même temps, elle favorise Escherichia coli pouvant être à l’origine de troubles digestifs, des effets secondaires bien connus du traitement, le rendant mal toléré par certains patients.

 

... grâce au microbiote

Toujours dans le cadre du projet MetaHIT, les scientifiques ont mis en évidence chez les personnes diabétiques (ou prédiabétiques) des taux sanguins élevés d’acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA), ce qui contribue à rendre les cellules humaines insulinorésistantes. Ces acides aminés proviennent soit de notre alimentation soit des bactéries de notre microbiote. Les scientifiques ont cherché à savoir quelle était la part de l’alimentation et quelle était la part du microbiote dans ces taux plus élevés de BCAA chez les diabétiques. Le résultat ? La quantité de BCAA est bel et bien liée au microbiote et non pas à l’alimentation. Les chercheurs ont même identifié quatre espèces microbiennes jouant un rôle actif dans ces interactions microbiote/insulino-résistance. Il s’agit de Prevotella copri et Bacteroides vulgatus qui agissent sur la biosynthèse des BCAA. Butyrivibrio crossolus et Eubacterium siraeum sont quant à elles directement impliquées dans le transport et l’utilisation des acides aminés dans le côlon, diminuant leur passage dans le sang. De ces quatre bactéries, une a été plus particulièrement examinée à travers des expériences chez la souris. P. copri a ainsi montré qu’elle était promotrice d’un risque d’insulino-résistance chez le rongeur puisqu’elle augmentait la quantité de BCAA dans le sang. Il reste aux chercheurs à moduler ces bactéries (diminuer celles liées à la biosynthèse ou augmenter celles assurant le transport) pour obtenir un équilibre optimal des espèces bactériennes du microbiote. Une application qui serait une véritable avancée lorsque l’on pourra la transposer à l’homme !

Vue en microscopie d’une coupe histologique d’épithélium intestinal de souris. Des cellules en cours de sécrétion de mucus sont colorées en bleu.. © Inra
Vue en microscopie d’une coupe histologique d’épithélium intestinal de souris. Des cellules en cours de sécrétion de mucus sont colorées en bleu. © Inra

OBÉSITÉ : UN DIAGNOSTIC DÉSORMAIS POSSIBLE

L’obésité toucherait près de 700 millions de personnes à travers le monde. Les causes premières de cette épidémie sont dues à une vie sédentaire, une nourriture plus riche en énergie et facile à se procurer et aussi à certaines résultantes génétiques. Plusieurs études montrent en effet que des individus ayant un déficit en bactéries intestinales (appauvrissement de la diversité) ont un risque accru de développer des complications liées à l’obésité. Les espèces bactériennes manquantes pourraient donc avoir un rôle contre la prise de poids. Une étude française a récemment été réalisée sur des patients. Elle recommandait un régime riche en protéines et en fibres et pauvre en calories. Après six semaines, si la perte de poids, de graisse et la modification des paramètres métaboliques sont bien au rendez-vous en général, la réponse est moins bonne ou nulle chez les individus montrant une faible richesse bactérienne de l’intestin ; et cela est prévisible par l’analyse du microbiote. Avec l’étude du microbiote, le diagnostic des individus présentant un risque d’obésité est désormais possible.

CHAMPIGNONS ET LEVURES DU MICROBIOTE EN CAUSE DANS LES MICI

Coupes histologiques de côlon de souris axéniques ayant reçu soit le microbiote de souris génétiquement normales (à gauche) ou de souris Card9-/- (à droite), 12 jours après induction d’une colite. La sévérité de la colite est fortement supérieure chez les souris ayant le microbiote de souris Card9-/-.. © Inserm
Coupes histologiques de côlon de souris axéniques ayant reçu soit le microbiote de souris génétiquement normales (à gauche) ou de souris Card9-/- (à droite), 12 jours après induction d’une colite. La sévérité de la colite est fortement supérieure chez les souris ayant le microbiote de souris Card9-/-. © Inserm
Chez les patients atteints de MICI, des études ont révélé que leur microbiote présente un déséquilibre. Les proportions de certaines bactéries pro-inflammatoires sont augmentées alors que celles de bactéries anti-inflammatoires (comme celles productrices de dérivés indoles) demeurent sous-représentées. Grâce à l’utilisation du séquençage à haut débit, des travaux montrent qu’il existe également une perturbation du réseau de connexions entre bactéries et champignons microscopiques au sein de l’intestin. L’augmentation de la diversité du microbiote fongique est par exemple révélatrice de la maladie de Crohn. On peut dès lors envisager de diminuer la charge des champignons pro-inflammatoires ou au contraire enrichir le microbiote avec des champignons protecteurs. L’étude des relations complexes entre bactéries et champignons de l’intestin pourrait rapidement amener une meilleure compréhension de nombre de maladies humaines.

CIRRHOSE DU FOIE : UN TEST DIAGNOSTIC FIABLE À PLUS DE 90 %

Coupes de foie des souris associées soit au microbiote de la souris présentant des désordres métaboliques (à gauche) soit à celui de la souris sans désordre métabolique (à droite). Seules les souris associées au « mauvais » microbiote (à gauche) développent une stéatose hépatique massive en réponse à un régime hyperlipidique (on distingue nettement les gouttelettes de lipides (en blanc).. © Inra, Stephan Bouet, GABI
Coupes de foie des souris associées soit au microbiote de la souris présentant des désordres métaboliques (à gauche) soit à celui de la souris sans désordre métabolique (à droite). Seules les souris associées au « mauvais » microbiote (à gauche) développent une stéatose hépatique massive en réponse à un régime hyperlipidique (on distingue nettement les gouttelettes de lipides (en blanc). © Inra, Stephan Bouet, GABI
Alcool, hépatites, obésité... les facteurs de risque de la cirrhose du foie sont bien connus. Plus de 700 000 cas sont recensés en France et entraînent entre 10 et 15 000 décès par an. Pour mieux comprendre le développement de la cirrhose, des chercheurs de l’Inra associés à une équipe chinoise ont lancé une étude de grande ampleur. Le microbiote de 237 individus (dont 50 % atteints d’une cirrhose) a été passé à la loupe. Pas moins de 2,7 millions de gènes bactériens ont été analysés - dont 800 000 jusqu’alors inconnus - et 75 000 d’entre eux étaient différemment répartis entre les personnes en bonne santé et les malades. Au final, plus de 40 % du microbiote d’une personne atteinte de cirrhose peut être constitué de bactéries quasi absentes dans l’intestin des personnes saines. La majorité de ces bactéries proviennent en fait... de la bouche ! Le dysfonctionnement de la bile, classique pour une cirrhose, expliquerait cette migration des bactéries de la bouche vers l’intestin. À partir de ces résultats, les scientifiques ont développé un test qui se base sur la présence de seulement sept espèces bactériennes présentes dans les selles du patient. Sa fiabilité avoisine les 95 %. La quantité de ces bactéries buccales se retrouvant dans l’intestin est aussi proportionnelle à la gravité de l’insuffisance hépatique. On peut donc désormais non seulement dépister un malade mais également déterminer le stade d’avancement de sa cirrhose. Par ailleurs, les chercheurs ont montré que ces bactéries produisent de l’ammoniaque ainsi que de l’acide γ-aminobutyrique (principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central chez les mammifères). Ces substances pourraient expliquer l’une des complications de la cirrhose : l’encéphalopathie hépatique. Et cette complication se soigne justement avec des antibiotiques, des lavements, des probiotiques, c’est-à-dire des traitements qui ciblent... les bactéries. La prochaine étape consisterait à inhiber ces bactéries présentes dans l’intestin des personnes atteintes de cirrhose et à cibler le dysfonctionnement de la bile (afin d’empêcher la migration de ces bactéries de la bouche vers l’intestin).