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Vista mediante microscopía electrónica de barrido de una muestra de materia fecal humana que evidencia la diversidad y la abundancia de la población bacteriana. La coloración es una interpretación libre.. © Thierry MEYLHEUC - Inra, MEYLHEUC Thierry

Los antibióticos perturban la eficacia de la inmunoterapia

Un estudio publicado en la revista Science (publicación adelantada en línea el 2 de noviembre de 2017) por investigadores de Gustave Roussy, el Inserm, el INRA, la AP-HP, el IHU Méditerranée Infection y la Universidad Paris-Sud, demuestra que tomar antibióticos afecta a la eficacia de un tratamiento por inmunoterapia en pacientes enfermos de cáncer. No obstante, en torno al 20% de los enfermos de cáncer se encuentra en una situación de antibioterapia. Al analizar la microbiota intestinal de pacientes mediante metagenómica, los investigadores han demostrado que la presencia de la bacteria Akkermansia muciniphila está relacionada con una mejor respuesta de los pacientes a la inmunoterapia por anticuerpos anti-PD-1. Además, al administrar esta bacteria a ratones que presentan una microbiota desfavorable, la actividad antitumoral de la inmunoterapia se ve restaurada.

Actualización: 24/01/2018
Publicación: 02/11/2017

Auténtica revolución terapéutica, la inmunoterapia ha demostrado su superioridad sobre el tratamiento estándar en lo que a los cuidados del melanoma metastásico, del cáncer de pulmón, de riñón o incluso de vejiga se refiere, pero su eficacia queda limitada a una proporción de enfermos. «Nuestros trabajos explican en parte por qué ciertos pacientes no responden. La toma de antibióticos tiene un impacto negativo en la supervivencia de enfermos en situación de inmunoterapia. La composición de la microbiota es un factor predictivo de éxito» resumen el Doctor Bertrand Routy, hematólogo autor de estos trabajos y su directora, la Profesora Laurence Zitvogel, directora del laboratorio de «Inmunología de los tumores e inmunoterapia» (Inserm/Universidad de Paris-Sud/Gustave Roussy).  

 
En una primera serie, de 249 pacientes tratados mediante inmunoterapia basada en el anti-PD-1/PD-L1 para un cáncer avanzado de pulmón, de riñón o de vejiga, el 28% había tomado antibióticos a causa de una infección dental, urinaria o pulmonar, pero su estado de salud general no era distinto al de los pacientes que no habían sido tratados con antibióticos. Los resultados del estudio demuestran que, al crear un desequilibrio a nivel de la microbiota intestinal (o disbiosis), la toma de antibióticos dos meses antes y hasta un mes después del inicio del tratamiento tiene un impacto negativo en la supervivencia sin progresión de la enfermedad y en la supervivencia global de los pacientes con estos tres tipos de cáncer.  

Una microbiota favorable determinada mediante metagenómica

La composición precisa de la microbiota intestinal ha sido establecida mediante metagenómica, antes y durante el tratamiento por inmunoterapia, en el caso de 153 pacientes afectados por un cáncer de pulmón o de riñón. Este análisis de todos los genes bacterianos presentes en la microbiota intestinal ha sido realizado por el INRA (MétaGénoPolis, Doctora Emmanuelle Le Chatelier). Una composición favorable, enriquecida en Akkermansia muciniphila, ha sido identificada en el caso de los pacientes que mejor responden a la inmunoterapia y en el caso de aquellos para los cuales la enfermedad se había estabilizado durante al menos 3 meses.    

  Estimular una microbiota desfavorable

Para evidenciar una relación directa de causa a efecto entre la composición de la microbiota intestinal y la eficacia de la inmunoterapia, una microbiota favorable (procedente de pacientes que han presentado una buena respuesta clínica a la inmunoterapia anti-PD-1) y una microbiota desfavorable (procedente de pacientes en situación de fracaso) han sido transferidas a ratones desprovistos de microbiota. Los ratones poseedores de la microbiota favorable presentaban una evolución positiva al ser tratados mediante inmunoterapia, a diferencia de los ratones portadores de la microbiota desfavorable. Para estos últimos, la administración de Akkermansia muciniphila ha permitido restaurar la eficacia de la inmunoterapia por anti-PD-1. Al modificar la microbiota del ratón, se ha logrado restablecer la eficacia de la inmunoterapia gracias a la activación de ciertas células del sistema inmunitario.

     
Los resultados de un equipo americano (Dr Jennifer Wargo, MD Anderson, Houston, Texas), publicados al mismo tiempo y en la misma revista, corroboran estos datos al demostrar que la composición de la microbiota de pacientes afectados por un melanoma metastásico permite predecir su respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1.

Estos trabajos continúan en el marco del proyecto Torino-Lumière – programa de inversiones a Futuro (programme d’investissement d’Avenir) de 9 M€. El objetivo del proyecto Torino-Lumière es desarrollar nuevos marcadores predictores de la respuesta terapéutica a las inmunoterapias de los pacientes portadores de cáncer de bronquios, a partir del estudio de su microbiota. En 2016 se inició un estudio prospectivo multicéntrico con la finalidad de establecer firmas bacterianas favorables para desarrollar tratamientos basados en una combinación de bacterias/inmunoterapias.        

A propósito de la inmunoterapia
Las inmunoterapias han originado una revolución terapéutica en cancerología. Estas nuevas inmunoterapias, mediante la transferencia de linfocitos T activados o mediante anticuerpos monoclonales (anti-CTLA4 o anti-PD1) o biespecíficos, provocan que el sistema inmunitario del paciente despierte. No sólo permiten reducir el tamaño de los tumores sino también, y por vez primera, logran prolongar considerablemente la vida de los enfermos o incluso curarlos de cánceres metastásicos o localmente avanzados.
A propósito de la microbiota intestinal
La microbiota intestinal (conocida antiguamente como flora intestinal) es un ecosistema complejo compuesto por miles y miles de millones de bacterias, virus, arqueas, parásitos, levaduras… Estos últimos colonizan el intestino desde el nacimiento y participan en la maduración de las defensas inmunitarias. Cada individuo está dotado de una microbiota que le es propia. Su composición está dictada por factores genéticos, nutricionales y medioambientales.
Contacto
Contacto de prensa:
Claire Parisel, Institut Gustave Roussy (33 (0)1 42 11 50 59 ), Servicio de Prensa del INRA (33 (0)1 42 75 91 86)
Departamento asociado:
Microbiology and the Food Chain
Centro asociado:
Jouy-en-Josas

Referencia

Gut microbiome influences efficacy of PD-1 based-immunotherapy against epithelial tumors
Science, publicación adelantada en línea el 2 de noviembre de 2017, http://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.aan3706

Bertrand Routy, Emmanuelle Le Chatelier, Lisa Derosa, Connie P. M. Duong, Maryam Tidjani Alou, Romain Daillère, Aurélie Fluckiger, Meriem Messaoudene, Conrad Rauber, Maria P. Roberti, Marine Fidelle, Caroline Flament, Vichnou Poirier-Colame, Paule Opolon, Christophe Klein, Kristina Iribarren, Laura Mondragón, Nicolas Jacquelot, Bo Qu, Gladys Ferrere, Céline Clémenson, Laura Mezquita, Jordi Remon Masip, Charles Naltet, Solenn Brosseau, Coureche Kaderbhai, Corentin Richard, Hira Rizvi, Florence Levenez, Nathalie Galleron, Benoit Quinquis, Nicolas Pons, Bernhard Ryffel, Véronique Minard-Colin, Patrick Gonin, Jean-Charles Soria, Eric Deutsch, Yohann Loriot, François Ghiringhelli, Gérard Zalcman, François Goldwasser, Bernard Escudier, Matthew D. Hellmann, Alexander Eggermont, Didier Raoult, Laurence Albiges, Guido Kroemer y Laurence Zitvogel.