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Ratones con 6 semanas de vida. El ratón de la derecha, que carece de la proteína BAHD1, es más pequeño y tiene una tasa de colesterol en sangre menor que el ratón de control de la izquierda.. © Inra-ICS (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)

Obesidad: una pista epigenética para luchar contra el aumento de peso y la hipercolesterolemia

El número de casos de obesidad se ha duplicado desde 1980. En 2014, más de 600 millones de adultos en todo el mundo padecían esta enfermedad. Las causas de esta epidemia son principalmente ambientales y genéticas. Investigadores del INRA, asociados a colegas del Institut Pasteur, el INSERM, el CNRS y la Universidad de Cambridge (Reino Unido), han revelado que una proteína llamada BAHD1 participa en los mecanismos de regulación de los niveles de colesterol y el aumento de peso al controlar la expresión de ciertos genes a través de fenómenos epigenéticos. Estos resultados, publicados el 3 de marzo de 2016 en la revista PLoS Genetics, podrían abrir la puerta a la búsqueda de nuevas terapias contra la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

Actualización: 30/06/2017
Publicación: 04/03/2016

En humanos y otros vertebrados, BAHD1 es una proteína que contribuye a que ciertos genes sean menos activos, e incluso totalmente inactivos, al compactar ciertas regiones de cromosomas. El rol fisiológico de BAHD1 era hasta ahora desconocido. Un equipo de investigadores del Instituto Micalis del INRA, asociados con el Instituto Pasteur, el INSERM, el CNRS y la Universidad de Cambridge (Reino Unido), ha revelado recientemente que la proteína BAHD1 participa en los mecanismos de regulación del nivel de colesterol y el aumento de peso.

La deficiencia de la proteína BAHD1 disminuye la colesterolemia y la grasa corporal

Para entender el papel que desempeña esta proteína, los investigadores produjeron ratones que carecían del gen BAHD1. Al nacer, estos ratones eran pequeños. Durante el crecimiento, recuperaban el tamaño de sus congéneres, en los que sí se expresa BAHD1, pero se mantenían más delgados (ver fotos más abajo). Los investigadores observaron que en los ratones adultos sin BAHD, el nivel de colesterol en sangre y de glucemia y la grasa corporal eran menores que en los ratones de control.

La ablación del gen BAHD1 provoca por tanto la disminución de la colesterolemia y la cantidad de grasa corporal en los ratones, además de un funcionamiento anormal de la placenta y una reducción del peso del feto. BAHD1 es por ello un elemento clave de las redes reguladoras del desarrollo de la placenta durante la fase embrionaria y del almacenamiento de la grasa corporal en adultos.

Los científicos buscaron también genes desregulados por la inactivación de BAHD1 en los ratones, o in vitro, mediante la sobreexpresión de BAHD1 en las células humanas. Descubrieron que, en ambos modelos, BAHD1 modifica la expresión de varios genes implicados en el control del metabolismo del colesterol, las hormonas esteroideas, los lípidos y los azúcares.

La proteína BAHD1: elemento clave de un mecanismo epigenético

Los investigadores pusieron de relieve, además, que BAHD1 actúa con otras proteínas ‒como las enzimas denominadas histona deacetilasas y metiltransferasas‒ para desencadenar los llamados «cambios epigenéticos». Se trata de variaciones en la actividad de los genes producidas no como resultado de alteraciones en la secuencia del ADN, sino por cambios en su estado de compactación como consecuencia de modificaciones químicas del ADN o de proteínas histonas (en las cuales el ADN está envuelto formando una fibra llamada cromatina). Así, por ejemplo, BAHD1 regula la expresión de un gen que codifica un receptor de estrógenos (hormonas sexuales que influyen en el peso) actuando en la metilación del ADN y las histonas en la región de dicho gen.
 
Los resultados de estos trabajos muestran que estos mecanismos epigenéticos influyen en el almacenamiento o el consumo de energía en el organismo en diferentes etapas de la vida. A través de enfoques centrados en BAHD1, sus proteínas asociadas y sus genes objetivo en determinados tejidos, dichos mecanismos pueden abrir el camino a nuevas terapias contra la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

Ratones con 6 semanas de vida. El ratón de la derecha, que carece de la proteína BAHD1, es más pequeño y tiene una tasa de colesterol en sangre menor que el ratón de control de la izquierda.© INRA-ICS (CNRS/INSERM/Universidad de Estrasburgo). © Inra-ICS (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)
Ratones con 6 semanas de vida. El ratón de la derecha, que carece de la proteína BAHD1, es más pequeño y tiene una tasa de colesterol en sangre menor que el ratón de control de la izquierda.© INRA-ICS (CNRS/INSERM/Universidad de Estrasburgo) © Inra-ICS (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)
Ratones adultos. Puede apreciarse que el ratón de la derecha, con carencia de BAHD1, es más  delgado que los dos ratones de control de la izquierda, estando los tres sometidos a un régimen alimentario similar.© INRA-ICS (CNRS/INSERM/ Universidad de Estrasburgo). © Inra-ICS (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)
Ratones adultos. Puede apreciarse que el ratón de la derecha, con carencia de BAHD1, es más delgado que los dos ratones de control de la izquierda, estando los tres sometidos a un régimen alimentario similar.© INRA-ICS (CNRS/INSERM/ Universidad de Estrasburgo) © Inra-ICS (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg)
   

 

Referencia :

Lakisic G, Lebreton A, Pourpre R, Wendling O, Libertini E, Radford EJ, et al. (2016) Role of the BAHD1 Chromatin-Repressive Complex in Placental Development and Regulation of Steroid Metabolism. PLoS Genet 12(3): e1005898. DOI: 10.1371/journal.pgen.1005898

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